ワルファリン以外の抗凝固薬:どんな薬？副作用は？生活の注意点は？

• 循環器専門医の志賀 剛と申します。
• 近年、食べ物（納豆など）や他の薬とバッティングしない経口抗凝固薬が出てきて、血栓予防治療がしやすくなりました。
• 抗凝固薬を飲み始めるにあたり、それがどのような薬であるのかについて役に立つ情報をまとめました。
• 私が日々の診察の中で、「特に気を付けてほしいこと」、「よく質問を受けること」、「本当に知ってほしい」ことについて記載をさせていただいています。

どんなくすり？

• 血をさらさらにする薬です。
• これにより体の中で血のかたまり（血栓といいます）ができないようにします。
• ワルファリン以外で、口から飲む抗凝固薬として4種が市販されています。

どのような種類があるの？

• 血液が固まる最後の段階で働く物質にトロンビンというものがあります。このトロンビンを直接抑える直接型トロンビン阻害薬にダビガトランというものがあります。
• そのひとつ前の段階でトロンビンをはたらきやすくする、第Xa因子という物質があります。これを直接抑える直接型Xa因子阻害薬にリバーロキサバン、アピキサバン、エドキサバンがあります。
• これらはあわせて、直接経口抗凝固薬（Direct Oral Anti Coagulants、DOAC）と呼ばれます。

値段は？

• 1日１回服薬と2回服薬があり、用量も数種あるので細かくは異なりますが、おおよそ1日500円と考えてよいです。
• 実際は保険でカバーされるため自己負担はその1～3割程度になります。

使えない人は？

• このお薬は使えない方がいます。

使えない方

• 腎機能が悪い方
• 透析を受けている方

どんな目的で飲むの?

• 血管や心臓のなかでできた血栓が血流にのって運ばれ、脳や肺などの重要な臓器の血管に詰まって引き起こす、血栓塞栓症の治療および予防に用いられます。
• それぞれの対象となる病気によって薬の量や使い方が異なるので、主治医や薬剤師によく聞いてください。
• 以下にどのような目的でお薬が選ばれるのかをご紹介します。

非弁膜症性心房細動の方に起こる、脳梗塞および全身塞栓症の発症を抑える目的

• 非弁膜症性心房細動とは、僧帽弁狭窄症という心臓弁膜症の方や、人工弁（機械弁）置換術を受けている方以外の方に起こる心房細動のことをいいます。
• 脳梗塞のリスクがある心房細動の患者さんが対象となります。

深部静脈血栓症および肺血栓塞栓症の治療のため、また再発を防ぐため

• 深部静脈血栓症とは、手足の血管やお腹の血管に血栓ができたものです。長時間足を動かさないで座ったままの姿勢でいる場合、お腹や足などの大きな手術を受ける場合、がんを患っている場合、他に経口避妊薬やホルモン薬、副腎皮質ステロイド薬などを服用している場合があります。
• 肺血栓塞栓症とは、血管内にできた血栓が血流にのって肺まで到達し、肺の血管（肺動脈といいます）に詰まった病気です。突然胸が痛くなったり、呼吸が苦しくなったりします。ひどい人は冷や汗や血圧低下、意識がなくなったり、死に至る場合もあります。原因としては、足やお腹の血管に血栓ができて血流にのって肺まで流れることが多いです。
• リバーロキサバン、アピキサバン、リクシアナに適応があります。

足の整形外科手術における静脈血栓塞栓症の発症を防ぐため

• 適応となる足の整形外科手術は、膝関節全置換術、股関節全置換術、股関節骨折手術です。
• これらの手術は深部静脈血栓症や肺血栓塞栓症の発症が高いことが知られており、予防のために服用します。
• エドキサバンに適応があります。

飲み始めるときの注意点は？いつまで使うの？自分でやめてよい？

• 毎日ほぼ決まった時間に飲んでください。効果の強さが血中でのお薬の濃度の動きと一致するので、服薬と服薬の間が短いと効きすぎて出血しやすくなる可能性があります。一方、間が空くとそれだけ効いていない時間ができてしまいます。
• 飲んだり飲まなかったりするのも避けてください。飲まないと途端に効かなくなってしまいます。
• また勝手に薬を止めないようにしてください。
• おなかなどの症状や小さい出血など「薬の副作用」が出たら、主治医や薬剤師に相談してください。副作用については下記を参照してください。また、自分の判断で中止することは避けてください。
• 心房細動に伴う血栓塞栓の予防が目的の場合は、基本的に一生飲むことになります。
• 脳梗塞のリスクがなく、心房細動に対する除細動やカテーテルアブレーションといった治療の際の血栓塞栓予防の場合、これらが成功し、一定期間心房細動の再発がなければ中止できることもあります。主治医の指示に従ってください。
• 深部静脈血栓、肺血栓塞栓予防に対する使用期間ついては、それぞれ個人によって異なるため主治医と相談してください。

副作用ってよく聞くけど、どんなことが起こるの？治療中の注意点は

• 副作用には以下のようなものがあります。

副作用

• 出血：血をさらさらにすることは、それだけ血が固まりにくくなります。このため、副作用としては最も多いです。
• 肝機能障害：どの抗凝固薬にも共通して認められます。
• おなかの症状：ダビガトランでは「胃が痛い」、「胃がもたれる」といった症状（ディプペシア症状）があります。
• 肺線維症：どのDOACにも共通して認められます。

出血について

• 皮ふの出血、鼻血、おしっこに血が混じるなどの頻度が高いです。
• 消化管や、頭のなか、目、傷口、またおなかの中の後腹膜という部分の出血は大出血とされ、血を止めるための処置や輸血が必要となる場合もあります。

肝機能障害

• 頻度は1%未満でありますが、血清トランスアミナーゼ（AST, ALT）という酵素の上昇がみられる肝臓の機能障害が認められます。

肺線維症

• 頻度は不明でとても珍しい副作用ではありますが、薬による肺障害（肺線維症）がDOACに共通して現れることがあります。
• DOACでの報告例では高齢者が多いです。

食事などとの飲み合わせは？一緒に飲まないほうがいい薬はある?

• これらの薬と食事との飲み合わせは問題ないので、何を食べてもいいです。

一緒にのむと効果が減ってしまうお薬

• リファンピシン、カルバマゼピン、フェニトイン、フェノバルビタールがあげられます。

一緒に飲むと効果が強く出てしまうお薬

• アゾール系抗真菌薬（イトラコナゾール、ポリコナゾールなど）、フルコナゾール、HIVプロテアーゼ阻害薬（リトナビルなど）、マクロライド系抗菌薬（クラリスロマイシン、エリスロマイシンなど）があげられます。

抗凝固薬ごとの効果が強く出てしまうお薬

• ダビガトラン：ベラパミル、アミオダロン
• エドキサバン：ジルチアゼム、アミオダロン
• アピキサバン：ジルチアゼム

• 用量を減らしたほうがいい場合もありますので、主治医や薬剤師に相談してください。

内視鏡の検査や歯を抜くときは何日くらい止めればいいの？

• 歯をぬいたり、生検といって組織を一部とってくることがない内視鏡検査は出血リスクは低いものとされ、基本的には抗凝固薬は中止しません。
• ただ、午前中に歯を抜く場合は当日の朝は服薬せず、午後に抜歯する場合は朝服薬して行うのが良いです。一日２回のお薬であれば夕方ぶんから、また一日１回のお薬であれば翌日の朝から再開します。
• 生検をする内視鏡検査や前立腺の生検など軽度から中等度の出血リスクのある手技は、最後に薬をのんでから24時間以上あけて行います。

手術のときは何日くらい止めればいいの？

• 胸の手術や整形外科の大手術など高度の出血リスクを伴う手技は、最後に薬を飲んでから48時間以上あけて行います。
• １日１回のお薬であれば前日の朝から、また１日２回のお薬であれば前々日の夜から中止となります。
• 術後出血のリスクがなくなり、水が飲めるようになれば再開します。だいたい翌日が目安です。

鼻血や皮下出血、結膜出血は大出血の前触れなの？

• 鼻血や皮ふの出血などの小出血が、脳内出血や消化管出血などの大出血につながる確証はありません。よって、すぐ抗凝固薬を止めないでください。
• 鼻血や歯ぐきの出血は、出血部位をガーゼやティッシュペーパーで押さえて圧迫して血をとめます。その場合、10分以上押さえ続けてください。
• 不安なときは、自分の判断で中止するのでなく、医師や薬剤師に相談してください。

事故にあったら血が止まらなくなるのでは？

• 出血を止めることは可能です。永遠に止まらないことはありません。
• どうしても止血しなければいけないときはプロトロンビン複合体濃縮製剤や新鮮凍結血漿を使います。
• ダビガトランには効果を打ち消すお薬もあります。Xa阻害薬に対しても今後そのようなお薬が出てくる予定です。

ガイドラインなど追加の情報を手に入れるには？

• 日本循環器学会循環器病ガイドラインシリーズ
• https://www.j-circ.or.jP/guideline/guideline-series/
• 2020年改訂版不整脈薬物治療ガイドライン(日本循環器学会/日本不整脈心電学会合同ガイドライン) 班長:小野克重 掲載:ホームページ公開のみ

http://www.j-circ.or.jp/guideline/

もっと知りたい！　抗凝固剤

薬剤にはどのような種類があるの？それぞれの特徴は？

直接トロンビン阻害薬

• 血液が固まる最終段階に働くトロンビンを直接抑えることで抗凝固作用を示します。
• ダビガトランはプロドラッグであり、ダビガトランエトキシラートとして消化管から吸収され、エチルエステル基とヘキシルオキシカルボニル基が血中エステラーゼにより加水分解を受けて活性代謝物であるダビガトランとなります。
• ダビガトランエトキシラートは生物学的利用率が6.5%と低く、ダビガトランの腎排泄率は85%と高いという特徴があります。このため、腎機能障害者や高齢者でクレアチニン・クリアランス30mL/min以下は禁忌、30-50mL/minでは減量とされています。

Xa阻害薬

• 凝固カスケードにおいて内因性及び外因性の共通経路に位置する第Xa因子を選択的に阻害することで プロトロンビンからトロンビンへの変換を抑え、トロンビンの生成を抑制して抗凝固作用を示します。
• 生物学的利用率は直接トロンビン阻害薬より高く、リバーロキサバンはほぼ100%であります。リバーロキサバンのみ薬物動態学的観点から通常用量は日本人用量が設定されています。（海外20mg/日、日本15mg/日）
• 腎排泄率は、エドキサバンが50%、リバーロキサバンが33%、アピキサバンが27%であります。このため、クレアチニン・クリアランス15mL/min以下の高度腎機能障害には禁忌とされています。
• 減量基準は、エドキサバンとリバーロキサバンはクレアチニン・クリアランス50mL/min以下（エドキサバンは体重60kg以下も）、アピキサバンは①80歳以上、②血清クレアチニン1.5mg/dl以上、③体重60kg以下のうち2つ以上ある場合とされています。